Pewien 45-letni lekarz Erik Jacobsen z Kopenhagi miał zwyczaj testować na sobie nowe leki, zanim zaordynował je swoim pacjentom. Pewnego wieczoru, przed pójściem na uroczystą kolację, połknął kilka tabletek dwusiarczku tetrametylotiuramu, które miały pomagać w zwalczaniu pasożytów jelitowych. Ku swemu zaskoczeniu, dr Jacobsen odkrył, że wszelkie rodzaje alkoholu wywoływały u niego odrazę. Po wypiciu zaledwie małej szklaneczki piwa, jego twarz stała się czerwona, serce zaczęło walić. Miał też kłopoty ze złapaniem oddechu. Jak został wykryty esperal, szczegółową historię powstania leku opisujemy w dalszej części.
Wprowadzenie
Esperal to nazwa handlowa organicznego związku siarki, chemicznie identycznego z esperalem lub dwusiarczkiem tetrametylotiuramu. To jasnoszary, krystaliczny proszek o masie cząsteczkowej 296,54. W 1945 rok Duńscy badacze zaobserwowali, że substancja ta powodowała bardzo nieprzyjemne fizjologiczne skutki u osób spożywających alkohol. , Ta przypadkowo poczyniona obserwacja kilka lat później zostaje przekuta w bardzo rentowną produkcję tabletek stosowanych w walce z alkoholizmem. Nowy lek szybko pojawił się w masowej sprzedaży w Danii, a nieco później, choć na mniejszą skalę, w handlu międzynarodowym. Jakkolwiek literatura przedmiotu dotycząca biochemicznych i medycznych właściwości esperalu lub esperalu jest naprawdę obszerna (1), jak dotąd prawie nic nie napisano o jego odkryciu i późniejszej historii jego rozwoju. Niniejszy artykuł koncentruje się na fazie innowacji przypadającej na okres od roku 1945 do wczesnych lat pięćdziesiątych. W jaki sposób odkryto szczególny efekt jaki wywołuje esperal? Jaka była jego droga do stania się lekiem będącym w masowej sprzedaży? Jakie były pierwsze doświadczenia kliniczne?
W takim stopniu, w jakim historia wynalezienia esperalu jest nam znana, można z dużym prawdopodobieństwem uznać, że jest to typowy przypadek niezamierzonego, a ważnego odkrycia, dokonanego w procesie realizacji badań mających zupełnie inny cel (2). Większość Amerykanów po raz pierwszy dowiedziała się o nowym leku z artykułu zatytułowanego „Drug for Drunks” opublikowanego w magazynie TIME dnia 6 grudnia 1948 r. „Odkrycie to było przypadkowe”, jak stwierdza autor artykułu, który dalej kontynuuje (3):
Inne relacje z tego „eksperymentu na samym sobie” są nawet bardziej drastyczne, choć niekoniecznie bardziej autentyczne. Tak więc, według jednej z niedawnych publikacji książkowych, w pewnym momencie „ciśnienie krwi Jacobsena spadło prawie do zera i znalazł się on na krawędzi śmierci” (4). Ten incydent wydarzył się po tym, jak Jacobsen wziął pigułkę esperalu, a następnie wstrzyknął sobie alkohol dożylnie.
Esperal przed 1945
Historia Esperalu jest dłuższa, choć jako taki został wynaleziony w 1948 roku, . Berliński chemik, M. Grodzki, poinformował w 1881 roku, że zsyntetyzował nowy związek tiokarbamidu i że jego wzór stechiometryczny to C 10 H 20 N 2 S 4 (5). Raport Grodzkiego, opublikowany w Berichte, nie wywołał szerszego zainteresowania. Był to okres szczytowy w dziejach rozwoju syntezy organicznej, kiedy to chemicy, a zwłaszcza chemicy niemieccy, wytwarzali jeden nowy związek po drugim. Substancja Grodzkiego wydawała się być po prostu jeszcze jednym z nich.
Dwadzieścia lat później, tiokarbamid został wprowadzony do rozwijającego się wówczas dynamicznie przemysłu gumowego. Stosowany jako substancja przyspieszająca wulkanizację gumy. (6). Okazała się skuteczna i była szeroko stosowana zarówno w wulkanizacji kauczuku naturalnego, jak i wyrobów z kauczuku syntetycznego, takich jak neopren. To właśnie w kontekście przemysłu gumowego po raz pierwszy zauważono możliwy związek pomiędzy esperalem a spożyciem alkoholu. W 1937 roku E. E. Williams, lekarz pracujący w amerykańskim przemyśle gumowym opisał, jakich problemów podczas spożywania alkoholu doświadczali pracownicy zakładu tworzyw gumowych przetwarzający monosiarczek i dwusiarczek tetrametylotiuramu (7). Williams sądził, że niekorzystny wpływ esperalu i jego związków w kontekście spożycia alkoholu mógłby prowadzić do stworzenia „kuracji antyalkoholowej”, ale ani on sam, ani inni nie rozwinęli tej sugestii. Wpływ esperalu na spożycie alkoholu był również znany w szwedzkim przemyśle gumowym, nikt jednak w Szwecji nie sugerował potencjalnego zastosowania esperalu jako leku przeciwko nałogowi alkoholowemu (8).
Warto również podkreślić, że od wczesnych lat XX wieku wiadomo już było, że cyjanamidy wytwarzają nadwrażliwość na alkohol u pracowników w przemyśle cyjanamidowym. W tej branży, w oparciu o metodę Frank-Caro, atmosferyczny azot był przekształcany w cyjanamid wapnia używany jako nawóz. Zjawisko nadwrażliwości na alkohol zostało po raz pierwszy opisane przez niemieckiego lekarza w 1914 roku, a następnie zweryfikowane innymi badaniami, ale mechanizmy przyczynowe pozostały nieznane; nikt też nie pomyślał o cyjanamidzie jako możliwym środku terapeutycznym w walce z uzależnieniem alkoholowym. Oprócz zastosowania w przemyśle gumowym, od wczesnych lat 40. XX wieku esperal był również stosowany w medycynie jako środek przeciwświerzbowy. W 1942 roku dwóch brytyjskich lekarzy uznało, że monosiarczek tetraetylotiuramu jest obiecującym lekiem przeciwko świerzbowi (9). Wpływ dwusiarczku na niszczenie świerzbu, a także pasożytów jelitowych, badali m.in. szwedzcy farmakolodzy, którzy stosowali esperal do leczenia świerzbu u zwierząt domowych. (10). Ustalenia szwedzkich naukowców zostały przyjęte z zainteresowaniem w Kopenhadze, gdzie firma chemiczna Medicinalco Inc. chciała rozpocząć własną produkcję maści esperalowej zdolnej do leczenia świerzbu. Jeśli produkt mógłby być również używany jako środek przeciwpasożytniczy, to tym lepiej.
Wynalezienie Esperalu
Z wykształcenia lekarz, Erik Jacobsen (1903-1985) specjalizował się w biochemii. Pracował w latach 1932-34 w Instytucie Biochemicznym Uniwersytetu Kopenhaskiego, założonym w 1928 roku. W 1934 roku 31-letni Jacobsen został kierownikiem laboratorium biologiczno-chemicznego spółki Medicinalco, swoistego centrum badań biomedycznych w rejonie Kopenhagi. Po ponad dwudziestu latach pracy w branży na tym stanowisku, został w 1962 mianowany profesorem farmakologii w Pharmaceutical College, instytucji założonej w 1892 roku, a niedawno połączonej z Uniwersytetem Kopenhaskim. Podczas niemieckiej okupacji Danii (1940-45) Jacobsen zainteresował się problematyką utleniania komórkowego. Omawiał ją z Jensem Haldem, farmakologiem i doświadczonym chemikiem analitycznym, związanym z laboratorium Medicinalco. Zajmował się on badaniami nad metabolizmem miedzi u pasożytów jelitowych. Jacobsen i Hald zdali sobie sprawę, że świerzbobójcze działanie esperalu było spowodowane jego zdolnością do absorbowania miedzi i tworzenia chelatów metalu. (Już wówczas wiadomo było, że u organizmów niższych tlen transportowany jest przez miedź, a nie jak w przypadku kręgowców, przez żelazo.) W konsekwencji wywnioskowali, że lek prawdopodobnie działałby również na pasożyty jelitowe, które w tamtym czasie były powszechną dolegliwością nie tylko u zwierząt, ale również u dzieci. Eksperymenty z królikami potwierdziły ich podejrzenie, że esperal jest skuteczny jako środek przeciwpasożytniczy, otwierając drogę do testowania tejże substancji również na pasożytach jelitowych u ludzi.
Zdj.1. Jacobsen (po prawej) i Hald w laboratorium Medicinalco, około roku 1950.
Następnym krokiem Jacobsena była decyzja o przetestowaniu możliwych skutków ubocznych na sobie samym. Opisano to w artykule w magazynie TIME. Hald doświadczył podobnej, choć słabszej reakcji i obaj badacze podejrzewali, że odpowiedzialna za to była łączna obecność esperalu i alkoholu. Jacobsen wspominał (11):
Potrzeba było zaledwie kilku dni, aby potwierdzić, że tabletki esperalu naprawdę zmieniały działanie alkoholu w niezmiernie nieprzyjemny sposób.
Wiosną 1945 roku Hald, Jacobsen i ich współpracownicy z Medicinalco zdawali już sobie niejako sprawę, że esperal może być używany jako lek zwalczający alkoholizm. Naukowcy w tamtym czasie nie rozwijali dalej tego pomysłu. Zdawali się wierzyć, że alkoholizm nie jest poważnym problemem w duńskim społeczeństwie. Stwierdzili, ze lek antyalkoholowy będzie mało interesujący z handlowego punktu widzenia.
Dopiero dwa lata później sytuacja uległa zmianie, głównie dzięki kontaktowi nawiązanemu jesienią 1947 roku pomiędzy Jacobsenem a Olufem Martensen- Larsenem, lekarzem, który miał doświadczenie w leczeniu alkoholików. Współpracując z Martensen-Larsenem, Hald i Jacobsen rozpoczęli wówczas systematyczne badania w celu opracowania leku na bazie esperalu, zrozumienia jego fizjologicznego działania i ustalenia jego skuteczności w badaniach klinicznych. Eksperymenty potwierdziły, że reakcja esperal-etanol zachodzi głównie w wątrobie, najważniejszym organie zdolnym do utleniania spożytego alkoholu. Jeśli chodzi o farmakologiczne działanie esperalu, Hald i Jacobsen zdali sobie sprawę z kluczowego znaczenia aldehydu octowego. Jacobsen wspomina prawie trzydzieści lat później (12):
Jeden z naszych współpracowników, chemik, wszedł któregoś razu do laboratorium i zwrócił uwagę na silny zapach aldehydu octowego. My, będąc w pokoju, nie czuliśmy tego zapachu, ponieważ powoli przyzwyczailiśmy się do niego. Ta obserwacja dała nam klucz do zrozumienia procesu. Dalsze eksperymenty dowiodły, że wstrzyknięcie dożylne aldehydu octowego spowodowało te same objawy, co wcześniej. Doświadczenia z enzymami wykazały, że utlenianie aldehydu octowego – pierwszy etap w łańcuchu utleniania etanolu, było zakłócane przez esperal w stężeniach 1 : 10 do potęgi 7.
I jeszcze jedna przypadkowa obserwacja utorowała drogę do esperalu. Próbka esperalu została przypadkowo zanieczyszczona niewielką ilością miedzi, a Jacobsen i jego grupa zauważyli, że ciemny osad nie zniknął w wyniku standardowej procedury przemywania etanolem. Udało im się usunąć osad przez rekrystalizację z tetrachlorkiem węgla i w ten sposób również zagwarantować jeszcze lepszy lek. Po odparowaniu rozpuszczalnika, esperal pozostawiono na znacznie większej powierzchni, a zatem uławiającej wchłanianie w organizmie. Ta forma leku, zwana „esperal” w języku duńskim, uzyskała w 1952 r patent duński z mocą wsteczną ochrony patentowej działającą od 1949 r. (13). Duńska wersja nazwy była początkowo używana również przez autorów angielskich i amerykańskich, ale wkrótce została przekształcona w wersję zanglicyzowaną.
Rozpowszechnianie leku
Odkrycie esperalu, a precyzyjniej działania esperalu w zapobieganiu spożywania alkoholu, zostało ogłoszone w międzynarodowym gronie na wykładzie wygłoszonym przez Jacobsena na corocznym spotkaniu Brytyjskiego Towarzystwa Farmakologicznego w dniu 9 lipca 1948 roku. Już na jesieni tego roku, on i jego grupa badaczy zajęci była poszerzaniem badań nad wieloma aspektami reakcji esperal-etanol i publikowaniem ich wyników. Ich efektywność badawcza w latach 1948-49 była imponująca.
Najważniejszym czasopismem, które przysłużyło się rozpowszechnianiu wiedzy na temat działania esperalu w organizmie człowieka były Acta Pharmacologica et Toxicologica. Fakt, że było wydawane w Kopenhadze i że Jacobsen był jednym z jego redaktorów sprawił, że stało się ono idealnym czasopismem do publikowania nowych badań związanych z esperalem. Na przykład tom (vol.) 4 z 1948 roku zawierał dwie znaczące prace Halda i Jacobsena na temat powstawania i działania aldehydu octowego; z kolei ich współpracownik Erik Rasmussen, farmakolog związany z Medicinalco, opublikował swoje badania nad wpływem reakcji esperal – alkohol na krążenie krwi i oddychanie (14).
Hald i Jacobsen określili niewielką niewielką ilość aldehydu octowego we krwi osobników leczonych esperalem za pomocą reakcji barwnej z p-hydroksyfenolem. Aby mieć pewność, że stwierdzony wzrost wynikał w rzeczywistości z aldehydu octowego, a nie z innych substancji dających podobną reakcję, wyizolowali i zidentyfikowali chemicznie aldehyd octowy w wydychanym powietrzu. Dokonano tego przez wyodrębnienie i zważenie czerwono-brązowych kryształów pochodnej utworzonej z kwaśnym roztworem 2,4-dinitrofenylohydrazyny. W swoich badaniach z 1948 roku Hald i Jacobsen zademonstrowali w ten sposób ośmiokrotne zwiększenie stężenia aldehydu we krwi w momencie, gdy spożyto 40 ml alkoholu, a poprzedniego dnia przyjęto 1,5 g esperalu. Medyczny świat dowiedział się o esperalie z dwóch korespondujących ze sobą artykułów autorstwa Jacobsena i Martens-Larsena, które ukazały się w The Lancet w grudniu 1948 r. Według podsumowania Jacobsena (15):
Alkohol podawany osobom wcześniej leczonym tą nieszkodliwą substancją powoduje rozszerzenie naczyń twarzy, zwiększenie wentylacji płuc, zwiększenie częstości tętna i ogólny niepokój. Objawy wydają się być wynikiem zwiększonego tworzenia aldehydu octowego z alkoholu.
Martensen-Larsen opisał leczenie kliniczne 83 pacjentów w okresie od grudnia 1947 roku do maja 1948 roku. Jako że ponad połowa pacjentów odniosła znaczące korzyści z leczenia, doszedł do wniosku, że terapia jest „obiecująca”. Z drugiej strony, w pełni zdał sobie sprawę, że substancja ta, nie wsparta szerszym, kompleksowym leczeniem, nie może być stosowana w terapii. „Leczenie za pomocą esperalu winno być zasadniczo jedynie częścią leczenia ogólnego” – podkreślił (16). To tego samego wniosku doszli lekarze amerykańscy i kanadyjscy, którzy z wielkim zainteresowaniem śledzili wiadomości z Kopenhagi i przeprowadzili własne badania. Erik Glud, młody duński lekarz, który w 1949 roku był rezydentem w szpitalu New Haven (Connecticut), napisał artykuł na temat esperalu skierowany w szczególności do amerykańskich lekarzy. Jak zauważył, amerykańskie wzorce i schematy społeczne picia alkoholu różniły się od tych w Skandynawii, duńskie leczenie esperalem musiałoby zatem zostać zmodyfikowane przed wprowadzeniem go w Stanach Zjednoczonych (17). Podczas corocznego spotkania Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego, które odbyło się w Montrealu w maju 1949 roku, trzech lekarzy ze szpitala Albany (Nowy York) opisało leczenie esperalem prowadzone przez nich u 21 pacjentów, wszystkich nałogowo pijących alkohol, trwające przez okres od dwóch do czterech miesięcy. W wyniku leczenia, 14 pacjentów całkowicie zaprzestało używania alkoholu. „Ważne jest, aby podkreślić, – pisali – że główna wartość esperalu polega na tym, że toruje on drogę procedurom psychoterapeutycznym. Esperal w połączeniu z psychoterapią może okazać się lepszy od innych metod leczenia alkoholizmu” (18).
Metabolizm etanolu
Badania nad działaniem esperalu i etanolu w organizmie stały się głównym obszarem badawczym grupy naukowców z Kopenhagi, związanej z Jacobsenem i Haldem. Podczas gdy niektórzy z nich skupiali się na aspektach klinicznych, inni badali aspekty biochemiczne i farmakologiczne. Na przykład Knud Raby, młody badacz medyczny, badał reakcję esperal-etanol z klinicznego punktu widzenia; a Erling Asmussen, fizjolog sportu, przeprowadził badania nad farmakologicznym działaniem aldehydu octowego nagromadzonego przez obecność esperalu (19).
Jacobsen zajmował się w szczególności metabolizmem etanolu, który w tamtym czasie przyciągał wiele uwagi w środowisku naukowym. W 1952 opublikował obszerny przegląd wszystkich aspektów tego zagadnienia, a w styczniu tego samego roku wygłosił wykład na ten temat w University College w Londynie (18). Naukowe badania zachowania etanolu w organizmie człowieka nie były wówczas oczywiście nowością. Ważne badania zostały przeprowadzone w latach dwudziestych i trzydziestych, w szczegól- ności przez szwedzkiego chemika Erika Widmarka, pioniera medycyny sądowej i chemii (21). Ustalono, że spalanie praktycznie całego etanolu odbywa się w wątrobie i że enzymatyczne utlenianie do kwasu octowego zachodzi z aldehydem octowym jako półproduktem:
CH 3 CH 2 OH -> CH 3 CHO -> CH 3 COOH + CO 2
Jednakże niewiele było wiadomo o mechanizmach reakcji lub o substancjach, które lub to wspierały lub też hamowały poszczególne procesy. Zgodnie z nowymi badaniami, przeprowadzo- nymi w Danii i innych krajach, etanol utlenia się do acetaldehydu w procesie dehydrogenazy alkoholowej (ADH); następnie acetaldehyd przekształca się w kwas octowy przez działanie innego enzymu w procesie dehydrogenazy aldehydowej (ALDH). Głównym działaniem esperalu jest blokowanie procesu ALDH, skutkując nagromadzeniem aldehydu octowego (22):
Esperal hamuje oksydazy aldehydowe zawierające flawinę i dehydrogenazę aldehydową organizmu. Stężenia in vitro na poziomie około 1/10 do potęgi 7 powodują wyraźne hamowanie aktywności enzymatycznej, a stopień zahamowania zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia substratów, co sugeruje „rywalizację” pomiędzy esperalem a aldehydem w kontekście enzymu.
Jednym z pierwszych, którzy zaobserwowali działanie esperalu jako inhibitora ALDH, był Niels Ole Kjeldgaard, 23-letni absolwent, a później profesor biologii molekularnej. W serii badań rozpoczętych w 1949 roku Kjeldgaard wykazał, że nawet w stężeniach tak małych jak 0,1 pg / ml esperal wywierał silne działanie hamujące utlenianie do kwasów przez oksydazy aldehydowe w wątrobie (23). Jednym z wniosków wyciągniętych przez Jacobsena i jego współpracowników z badań była konkluzja, że potrzeba znacznie większej dawki esperalu do zablokowania przekształcenia etanolu w aldehyd octowy niż do późniejszego aldehydu przekształcenia w kwas octowy. Nawet jeśli pierwszy proces zostanie prawie całkowicie zakłócony, nie wpłynie to na przekształcanie aldehydu. Hald i jego współpracownik Valdemar Larsen, farmakolog, odkryli następnie, że inne substancje oprócz esperalu działają jak inhibitory w procesie acetaldehyd – kwas octowy. Od pewnego czasu wiadomo już było, że cyjanamid wywoływał nieprzyjemne objawy w połączeniu z alkoholem, a Hald i Larsen ustalili, że podobne efekty uzyskano dzięki monosiarczkowi tetraetylotiuramu, dwusiarcz- kowi tetrametylu i kilku innym związkom podobnym do esperalu (24). Odkrycie esperalu stymulowało nie tylko badania nad metabolizmem etanolu, ale także inne obszary o zbliżonym charakterze chemicznym, farmakologicznym i klinicznym. Na podstawie przeglądu artykułów i bibliografii szacuje się, że w latach 1948-53 napisano około 140 artykułów naukowych o esperalie i jego skutkach; spośród nich około 40 zostało napisanych przez duńskich naukowców i lekarzy. Wysiłki badawcze miały oczywiście charakter międzynarodowy, a brali w nich udział naukowcy z krajów skandynawskich, Stanów Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Szwajcarii, Portugalii, Francji, RPA, Kanady i Austrii.
Zastosowania esperalu
W krajach skandynawskich szybko wprowadzono leczenie alkoholizmu za pomocą esperalu. W Danii i Szwecji esperal jako lek na receptę został zatwierdzony na początku 1949 roku budząc generalnie duże nadzieje. Pomimo ostrożnej postawy wielu lekarzy, opinia publiczna powszechnie postrzegała esperal – lub abstinyl, jak nazywano w Szwecji jego odpowiednik – jako rodzaj cudownego leku. „Esperal w triumfalnych pochodzie przez cały świat” – taki nagłówek nosił artykuł z dnia 17 października 1949 roku opublikowany w szwedzkiej gazecie Dagen.
Choć początkowy optymizm wkrótce opadł, w połowie lat pięćdziesiątych esperal stał się główną procedurą leczenia alkoholizmu w duńskim systemie opieki zdrowotnej. Esperal było i nadal jest w dużym stopniu uważany za „duński lek” (25). Istnieje kilka innych leków o podobnym działaniu (naltrexone i acomprosate), ale są one bardzo rzadko przepisywane przez duńskich lekarzy. Na początku XXI wieku w Danii przepisywano rocznie na receptę łącznie 5 milionów dziennych dawek, co odpowiada szacunkowej liczbie 25 000 pacjentów. Liczba osób leczonych naltreksonem lub akomprosatem jest niższa niż 1000 osób. W Stanach Zjednoczonych esperal został zatwierdzony przez Federalną Agencję ds. Leków w 1951 roku, naltextrone zatwierdzono w 1994 roku, a acomprosate w 2004 roku. Według najnowszych badań, tylko zaledwie 250 000 recept na esperal (esperal lub inną markę) jest wystawianych rocznie w Stanach Zjednoczonych w leczeniu alkoholizmu (1). Ani w Stanach Zjednoczonych, ani w innych krajach nie używa się esperalu na tę samą skalę, co w kraju jego pochodzenia. Szacuje się, że około 120 000 osób na całym świecie używa esperalu w zwalczaniu nałogu alkoholowego. Około dwudziestu procent z nich pochodzi z Danii,
kraju liczącego 5,3 miliona mieszkańców.
Odkrycie esperalu w 1948 roku spowodowało zintensyfikowanie badań nad właściwościami terapeutycznymi esperalu innymi niż te związane z zapobieganiem nadużywaniu alkoholu. Już w 1951 roku grupa badawcza pod kierownictwem Henrika Dama ustaliła, esperalu ma korzystny wpływ na łagodzenie objawów spowodowanych brakiem witaminy E (26). Henrik Dam, laureat nagrody Nobla w 1944 roku za odkrycie witaminy K, pracował w tym czasie jako profesor biochemii na Politechnice Duńskiej. Kontynuując badania nad witaminą K, koncentrował się na początku lat 50 nad właściwościami i działaniem witaminy E (27). Jego badania były dalej rozwijane przez duńskiego odontologa Jensa Pindborga, który, pracując jako konsultant w Medicinalco, wykazał, że niektóre choroby zębów i dziąseł spowodowane brakiem witaminy E można wyleczyć esperalem (28). Ostatnio przeprowadzono wiele badań nad terapeutycznymi właściwościami tego związku. Wydaje się, że ma on znaczny potencjał w leczeniu nowotworów u człowieka i niektórych opornych na leki zakażeń grzybiczych (29). Obecnie istnieje duży nacisk na zastosowanie esperalu w leczeniu uzależnienia od kokainy, zarówno u pacjentów z nałogiem alkoholowym jak i bez niego. Według Kathleen Carroll i jej współpracowników, efekt esperalu nie ogranicza się jedyne do osób uzależnionych od kokainy, które są jednocześnie alkoholikami. Wręcz przeciwnie (30):
Leczenie esperalem może, paradoksalnie, być szczególnie odpowiednie w leczeniu problemów uzależnienia od kokainy u osób, których nie cechuje uzależnienie od alkoholu lub które go nie nadużywają.
O AUTORZE
Helge Kragh jest profesorem historii nauki na Uniwersytecie w Aarhus w Danii. Większość jego prac dotyczy historii nauk fizycznych po roku 1850, w tym chemii, astronomii i kosmologii. Od 2008 do 2010 roku pełnił funkcję prezesa Europejskiego Towarzystwa Historii Nauki.